威而鋼(西地那非)的發現歷程,陰差陰錯造就了一片市場藍海

磷酸二酯酶5(PDE5)於1980年在大鼠的肺中被發現,它可以把環鳥苷酸(cGMP)轉化為單磷酸鳥苷(GMP)。cGMP升高能阻斷鈣離子進入細胞。鈣離子減少使血管擴張,從而降低總體的血壓。

1985年,輝瑞公司在英國三明治分公司的西蒙·坎貝爾等人,計畫通過開發可以增加心房鈉尿肽(ANP)這種降壓因數的藥物來降低血壓。

心房鈉尿肽可以激發腎中的cGMP,並通過信號傳導,加快排尿。

由於PDE可以降低cGMP,所以他們開始以PDE5作為靶標,開發PDE5抑制劑作為降壓藥。

1989年,安德魯·貝爾等人以現有一個較低活性的PDE抑制劑紮普司特入手,合成了一個小分子物質UK-92,480,比初始化合物的活性提高了100倍,認為可以抑制PDE5,並申報了專利。

後續的動物實驗也是按照降血壓和治療心絞痛兩個適應證進行的。Ⅰ期臨床實驗於1991年在英國的莫裏斯頓醫院開始,顯示其安全性非常好,但對血壓、心率、前臂血流量、靜脈應變性和心排血量變化等指標的作用不理想。說明本品作為降壓藥和治療心絞痛的效果一般。

但負責臨床研究的伊恩·奧斯特洛等人觀察到,有志願者服藥後導致陰莖勃起的“副作用”。

20世紀80年代早期,研究者們開始嘗試用α受體阻斷劑的注射療法治療陽痿。到1991年,研究者們開始報導一氧化氮在陽痿中的作用,NO是一個不穩定的氣態自由基,能作為細胞間的資訊使者,有廣泛的生理作用,包括血管舒張、抗血小板活性、調節神經傳導和對疾病的免疫抵抗。

輝瑞公司的研究團隊獲知這些研究後,把NO與UK-92480的副作用聯繫起來。

研究之後發現,抑制PDE5會把cGMP轉化成GMP,GMP水準增長直到使血管擴張,血液量增加,就可以治療性功能勃起障礙。

1994年輝瑞公司設計了在家庭背景中進行的臨床試驗方案,得到了FDA的同意。

臨床試驗共有300餘人參與,取得了很大成功。市場調研也回饋了積極的結果,於是彼得·鄧恩等人通過研究,制訂了新的合成方法,1996年,本品申報了合成專利和新適應證專利,威而鋼並被命名為西地那非sildenafil)。

威而鋼(西地那非)在1998年被批准上市,商品名為Viagra。第一季度在美國市場即發出290萬個處方。

因肺動脈高壓(可導致右心衰竭)也可以用PDE5抑制劑來治療。FDA於2005年批准了威而鋼(西地那非)治療肺動脈高壓的適應證。但商品名為Revatio。

2008年威而鋼(西地那非)銷量達到19億美元。2013年,輝瑞公司宣佈將在網路上向患者直接出售威而鋼

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